Manfred Honeck ist seit der Saison 2008/2009 Music Director beim Pittsburgh Symphony Orchestra. Seine weithin gefeierten Konzerte und richtungsweisenden Interpretationen gemeinsam mit diesem Orchester erfahren international große Anerkennung. Umjubelte Gastspiele führen regelmäßig in die bedeutenden Metropolen Europas sowie zur Carnegie Hall und zum Lincoln Center in New York, wie auch zu den großen Musikfestivals, darunter die BBC Proms, Musikfest Berlin, Lucerne Festival, Rheingau Musik Festival, Beethovenfest Bonn und Grafenegg Festival. Eine enge Beziehung besteht darüber hinaus zum Wiener Musikverein. Im Herbst 2019 folgt eine weitere gemeinsame ausgedehnte Europatournee. Seine erfolgreiche Tätigkeit in Pittsburgh wird durch zahlreiche Einspielungen umfassend dokumentiert. Sämtliche der Aufnahmen für Reference Recordings, darunter Werke von Strauss, Beethoven, Bruckner und Tschaikowsky, erhielten eine Vielzahl an hervorragenden Rezensionen. Nach zwei vorangegangenen Grammy-Nominierungen wurde die Aufnahme von Schostakowitschs Symphonie Nr. 5 im Jahr 2018 mit einem Grammy als "Best Orchestral Performance" ausgezeichnet.

Der gebürtige Österreicher absolvierte seine musikalische Ausbildung an der Hochschule für Musik in Wien. Seine Arbeit als Dirigent wurde durch Erfahrungen geprägt, die er über lange Jahre als Mitglied der Wiener Philharmoniker und des Wiener Staatsopernorchesters sammeln konnte. Seine Dirigentenlaufbahn begann Manfred Honeck als Assistent von Claudio Abbado in Wien sowie als Leiter des Jeunesses Musicales Orchesters Wien. Anschließend wurde er als Erster Kapellmeister an das Opernhaus Zürich verpflichtet und erhielt dort 1993 den Europäischen Dirigentenpreis. Zu weiteren frühen Stationen seiner Karriere zählen Leipzig, wo er von 1996 bis 1999 einer der drei Hauptdirigenten des MDR Sinfonieorchesters Leipzig war, sowie Oslo; dort übernahm er 1997 für ein Jahr kurzfristig die musikalische Leitung der Norwegischen Nationaloper und war mehrere Jahre lang Erster Gastdirigent des Oslo Philharmonic Orchestra. Von 2000 bis 2006 war er Chefdirigent des Swedish Radio Symphony Orchestra Stockholm und wirkte darüber hinaus für mehrere Jahre als Erster Gastdirigent der Tschechischen Philharmonie in Prag.

Von 2007 bis 2011 war Manfred Honeck Generalmusikdirektor der Staatsoper Stuttgart. Dort dirigierte er unter anderem Premieren von Berlioz' Les Troyens, Mozarts Idomeneo, Verdis Aida, Poulencs Dialogues des Carmélites, den Rosenkavalier von R. Strauss, die Fledermaus von Johann Strauß, Wagners Lohengrin und Parsifal sowie zahlreiche Symphoniekonzerte mit dem Staatsorchester Stuttgart. Gastspiele im Bereich der Oper führten ihn an die Semperoper Dresden, an die Komische Oper Berlin, an die Königliche Oper in Kopenhagen, zum White Nights Festival nach St. Petersburg und zu den Salzburger Festspielen. 

Als Gastdirigent stand Manfred Honeck am Pult aller führenden internationalen Klangkörper, darunter das Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks, die Berliner Philharmoniker, das Gewandhausorchester Leipzig,die Sächsische Staatskapelle Dresden, die Bamberger Symphoniker, das Tonhalle-Orchester Zürich, Royal Concertgebouw Orchestra, London Symphony Orchestra, Orchestre de Paris, Accademia Nazionale di Santa Cecilia Rom sowie die Wiener Philharmoniker; in den USA leitete er das Los Angeles Philharmonic, New York Philharmonic, The Cleveland Orchestra, Chicago Symphony Orchestra, Boston Symphony Orchestra, Philadelphia Orchestra und San Francisco Symphony. Er ist außerdem regelmäßig zu Gast beim Verbier Festival und den Salzburger Festspielen und seit fünfundzwanzig Jahren Künstlerischer Leiter der Internationalen Wolfegger Konzerte.

Manfred Honeck wurde von mehreren US-amerikanischen Universitäten zum Ehrendoktor ernannt. Im Auftrag des österreichischen Bundespräsidenten wurde er 2016 mit dem Berufstitel Professor gewürdigt. Die Fachjury der International Classical Music Awards zeichnete ihn 2018 als "Artist of the Year" aus. 

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